телефон горячей линии
8-800-505-20-02

Прежде всего, подобные заболевания приводят к необходимости использовать гормональные препараты, обладающие большим количеством побочных эффектов. Во – вторых, для лечения некоторых гиперпластических процессов используется оперативное вмешательство, но это не гарантирует пациенток от рецидива. Но самая главная причина - пролиферативные процессы в женской половой системе могут послужить спусковым механизмом развития онкологических заболеваний.

Нарушениями, которые способствуют поддержанию пролиферации, являются:
  • дисбаланс ферментативных систем, отвечающих за метаболизм эстрогенов;
  • иммунный дисбаланс,
  • инфекционные агенты,
  • снижение антиоксидантных свойств.

Изучение этих проблем представляется особенно важным для решения органосберегающих методов лечения и профилактики пролиферативных процессов женской репродуктивной системы.

Существуют три физиологически важных эстрогена:
  • эстрон (Е 1),
  • эстрадиол (Е 2),
  • этриол (Е 3).

У небеременной взрослой женщины эстрадиол является главным стероидом яичников. Эстрона яичник секретирует в 2 раза больше, чем эстрадиола, причем активность первого составляет 10% от второго. Эстриол - наименее активный из 3 указанных эстрогенов и у небеременных женщин образуется лишь при метаболической деградации эстрона и эстрадиола. Однако, плацента производит значительные количества эстриола, и при беременности этот гормон играет важную роль. Непосредственными предшественниками эстрона и эстрадиола являются андрогены (андростендион и тестостерон). Решающей стадией в синтезе эстрогена является ароматизация А-кольца с одновременным удалением метильной группы положения С-19.Это превращение каталитазирутся ферментом ароматазой (Р450CYP19), для него необходимы НАДФ и О2, происходит оно в гладком эндоплазматическом ретикулюме.

Основная часть эстрогенов синтезируется гранулярными клетками из андрогенов, предоставляемых тканью оболочки. Малая часть эстрогенов вырабатывается клетками оболочки. Яичник является первичным источником циркулирующего эстрадиола, а эстрон поступает из ряда других источников. Кроме яичников, кора надпочечников секретирует некоторое количество эстрона, значительное количество этого эстрогена образуется в результате ароматизации андростендиона в других тканях. Жировая ткань является главной областью этого превращения и может стать клинически важным источником эстрона. После синтеза эстрогены поступают в системный кровоток. В системном кровотоке большая часть (95%) эстрогенов связывается с белком, который переносит гормоны (SHBG-sex hormone binding globulin – глобулин, связывающий половые гормоны). Связанные гормоны являются «оперативным» запасом организма и в случае возрастания потребности в них мобилизуются из связанного состояния, переходя в свободную форму.

Лишь небольшая часть эстрогенов находится в свободном состоянии. Биологической активностью обладает только свободная форма гормона. Свободная фракция эстрогенов, благодаря ипофильности легко проникает в клетку.

Основные этапы передачи гормонального сигнала:
  • Гормон
  • Комплекс гормон-рецептор
  • Транспорт комплекса гормон-рецептор в ядро
  • Взаимодействие с ДНК (энхансер, сайленсер)
  • Индукция или репрессия синтеза белков
  • Изменение количества белков (ферментов)
  • Изменение скорости метаболизма (изменение функции клетки)
  • Физиологический эффект эстрогенов.

Но, необходимо учитывать наличие в клетке 2 видов рецепторов к эстрогену, а именно альфа (ERa) и бета (ERs) изоформ. Взаимодействие эстрогенов с рецептором альфа приводит к активной стимуляции экспрессии эстроген-зависимых генов, в то время как взаимодействие с бета – к относительно более слабому пролиферативному сигналу.

Ранние этапы реализации гормонального эффекта – это изменение уровней метаболических процессов, протекающих в клетке через 1-24 часа или более после начала взаимодействия ее с гормоном. Наиболее значимыми являются ранние гормональные эффекты, сопряженные с увеличением общего количества структурных и функциональных белков в клетке и обусловливающее увеличение ее массы и размеров. Поздние этапы реализации гормонального эффекта – это процессы, развивающиеся в клетках - мишенях после 24-48 часов от начала введения гормона. Наиболее ярко поздние события проявляются лишь при длительном и многократном введении гормональных веществ.

Существует спектр ферментов, участвующих в метаболизме эстрогенов - цитохромы Р450 (CYP 450) м гидроксистероиддегидрогеназы (HSD).

(HSD)- ферменты, вовлеченные в конверсию стероидных гормонов посредством образования их гидроксипроизводных в положениях углерода 3,5,11,17 и 20. Класс ферментов, осуществляющих присоединение гидроксила в положении 17 эстрона (Е1), называются 17s- гидроксидстероид дегидрогеназы (17s-HSD). Биохимическая роль изоформы 17s-HSD1- конверсия Е1 в более активный Е2, тогда как 17s-HSD2 преобразует Е2 в Е1 посредством элиминации гидроксила. Наиболее активным стимулятором 17s-HSD2 является прогестерон и его производные.

Метаболическая активность эстрогенов модулируется посредством особых ферментных систем – цитохромов Р450.Эти ферменты составляют основу монооксигеназной системы печени и катализируют образование гидроксипроизводных эстрогенов. Как, субстрат, процесс может катализироваться разными цитохромами Р450, и в зависимости от этого образуются разные, зачастую противоположные по свои свойствам метаболиты.

Среди цитохромов, в конверсию эстрогенов вовлечены изоформы CYP1А1 и CYP1В1. Первая форма катализирует присоединение гидроксила в положении 2 углерода в молекуле эстрона (Е1) и образуется 2-гидроксипроизводное (2-ОНЕ1), тогда как вторая - в положениях 4 и 16 с образованием 16a-гидрокси-и 4-гидроксипроизводных (16a-ОНЕ1 и 4-ОНЕ1), причем 4-ОНЕ1 образуется меньше, чем 16a-ОНЕ1. Вторая изоформа CYP1В1 является конститутивной, ее экспрессия все время стимулируется эстрогенами, которые фермент в свою очередь конверсирует в более активные метаболиты. Что касается первой изоформы, то она появляется при наличии соответствующего субстрата.

В процессах, которые запускают пролиферативные заболевания женской репродуктивной системы, важную роль играют не только сами эстрогены, но и их метаболиты.

Было показано, что эстрон и эстрадиол представляют собой только 10-15% от всего количества эстрогеновых производных, а 85-90% - это метаболиты эстрогенов (преимущественно гидроксипроизводные).

2-гидроксиэстрон (2-ОНЕ1) является антиэстрогеном: связываясь с эстрогеновыми рецепторами, он оказывает блокирующее действие и способен индуцировать апоптоз в клетках.

16 α - гидроксиэстрон (16α-ОНЕ) является мощным агонистом эстрогенов: необратимо и длительно связывается с эстрогеновыми рецепторами, что обеспечивает их постоянную стимуляцию, усиливает пролиферацию клеток, по своей активности он значительно превосходит 2-ОНЕ1.

4-гидроксиэстрон (4-ОНЕ1) является агонистом эстрогенов, также как и 16α-ОНЕ1, но еще обладает способностью повреждать ДНК клеток через фермент тирозинкиназу.

Исследования уровней метаболитов 2-ОНЕ1/16α- ОНЕ1(ИМЕ) проводилось при различных пролиферативных заболеваниях женской репродуктивной системы, в частности рак тела матки, рак молочной железы. Во многих странах, включая США, с 2001 года определение ИМЕ по моче с целью определения групп риска по развитию эстрогензависимых пролиферативных заболеваний и оценки эффективности коррекции эстрогенового баланса.

Метаболизм эстрагенов
Метаболизм эстрагенов
Данные уровня метаболитов:
  • Уровень 16a-гидроксиэстрона у здоровых женщин:
    2 - 40 ng/ml (пременопауза), 0.6 - 10 ng/ml (постменопауза)
  • Уровень 2-гидроксиэстрона у здоровых женщин:
    4 - 100 ng/ml (пременопауза) 1 - 20 ng/ml (постменопауза)
  • Индекс метаболитов эстрогена:
    0.6 - 6 (у здоровых женщин в пре- и постменопаузе)
  • Средний уровень индекса метаболитов эстрогена (2OHE1/16aOHE1):
    2.3 (пременопауза) - 2.0 (постменопауза)

Однако, нельзя не учитывать и неблагоприятные факторы внешней среды, способные также повлиять на пути превращения эстрогенов, такие как курение, контакт с инсектицидами и фталатами, потребление гормонов (в том числе и с продуктами питания), ожирение, заболевания желудочно- кишечного тракта, стрессы, дефицит нутриентов. В сочетании эти факторы способны запускать механизм пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы.

Учитывая огромные компенсаторные возможности организма, дисбаланс метаболитов эстрогенов может существовать длительное время без клинических проявлений, и выявить подобные нарушения можно только с учетом специфических тестов.

Клиническая значимость выявления нарушений баланса метаболитов эстрогенов, крайне актуальна. При неблагоприятном соотношении метаболитов 2/16α-ОНЕ1 (ИМЕ) менее 2 и отсутствии пролиферативных заболеваний женской репродуктивной системы необходимо корректировать уровень ИМЕ выше 2, тем самым снизить риск возникновения этих заболеваний.

СТЕЛЛА
Основой для обоснования рекомендации для разработки капсул “СТЕЛЛА” для коррекции метаболизма эстрогенов являлся отчет Всемирного фонда исследования рака («Продукты питания и предупреждение рака: глобальная перспектива», (1995 г.), где рекомендованы вещества вторичного биосинтеза, полученные из лекарственных и пищевых растений, обладающие антипролиферативным, антимутагенным действием.